Le chaos règne à San Francisco : tandis que Claire Redfield examine une orque victime d'un monstre marin gigantesque, son frère Chris enquête avec Jill Valentine sur une mystérieuse épidémie de zombies. De son côté, Leon Kennedy part à la recherche d'un scientifique enlevé par un groupe armé.
Si ces événements ne semblent pas liés, ils pointent pourtant tous vers un même lieu : l'île d'Alcatraz. Une fois sur place les quatre agents vont faire face à des horreurs indicibles...