Plongé dans la mélancolie de l'inaction, Sherlock Holmes voit son ennui rompu par l'arrivée de Mary Morstan.

Son père, officier aux Indes, a disparu mystérieusement une décennie auparavant dès son retour à Londres.

Depuis six ans, la jeune femme reçoit à date fixe, une perle d'une valeur inestimable, mais une lettre anonyme l'invite désormais à un étrange rendez-vous pour réparer une « injustice ».

Secondé par le docteur Watson, Holmes s'immerge dans une enquête qui va le mener sur la trace d'un meurtrier laissant un message, « Le Signe des Quatre » sur ses victimes.

À travers les brumes opaques de la Tamise, le détective doit dénouer les fils d'une trahison ancienne et d'une vengeance implacable...