D'origine irlandaise, William Kennedy est né en janvier 1928 à Albany dans l'État de New York, où il a grandi. Diplômé de l'université Siena de Loudonville en 1949, il est journaliste dans l'État de New York et à San Juan, Porto Rico, où il s'essaie également à la fiction. En 1963, il retourne à Albany, l'une de ses principales sources d'inspiration, qui sera le décor de nombre de ses œuvres. Il travaille alors pour des journaux et poursuit l'écriture de ses romans.
Son premier livre, The Ink Truk (1969), évoque un chroniqueur haut en couleur nommé Bailey, gréviste en chef dans un journal. Pour le roman qui suit, Jack Legs Diamond (Belfond, 1988 ; 10/18, 1994), William Kennedy combine histoire, fiction et humour noir, et s'attaque au personnage de Jack " Legs " Diamond, un gangster irlando-américain tué à Albany en 1931. Billy Phelan (Belfond, 1990 ; 10/18, 1994) chronique, lui, la vie d'un voyou rusé, qui s'amuse à contourner la politique locale.
C'est avec L'Herbe de fer (Belfond, 1986 ; 10/18, 1993), publiée pour la première fois aux États-Unis en 1983, que William Kennedy reçoit les honneurs en remportant le prix Pulitzer de la fiction 1984. Un roman audacieux, qui nous plonge dans la vie chaotique de Francis Phelan – le père de Billy Phelan –, vagabond alcoolique errant dans les rues d'Albany pendant la Grande Dépression. L'auteur publie la même année O Albany!, un récit passionnant sur la politique et l'histoire de sa ville.
William Kennedy a aussi écrit les romans Le Livre de Quinn (Belfond, 1991), Vieilles carcasses (Belfond, 1993), Le Bouquet embrasé (Actes Sud, 1996), Roscoe (2002) et Changó's Beads and Two-tone Shoes (2011), qui complètent notamment le " Cycle d'Albany " ; les scénarios des films Cotton Club, réalisé par Francis Ford Coppola, et d'Ironweed : la Force du destin de Héctor Babenco, avec Jack Nicholson et Meryl Streep dans les rôles principaux ; et deux pièces de théâtre Grand View (1996) puis In the System (2003). Avec son fils, Brendan Kennedy, il est également le coauteur de deux livres pour enfants : Charlie Malarkey and the Belly-Button Machine (1986) et Charlie Malarkey and the Singing Moose (1994).